【正规十大赌博网站】小小虫子身上隐藏着长寿的顶点奥密,切磋发掘FDA批准的这种降压药还可以拉开寿命

尽管FAAH-4和MAGL在氨基酸序列或3-D折叠方面没有相关性,但研究团队在后续实验中得到了一个惊人的发现:

不过 Chen 很快发现,JZL184 在蠕虫中的主要目标酶之一,就是 4
号脂肪酸酰胺水解酶。

药物肼苯哒嗪在两种秀丽隐杆线虫中延长了约25%的寿命,一种是野生型,另一种则产生高水平的神经毒性蛋白,称为tau,在人中与阿尔茨海默病有关。

具体来说,其引入了一种强有力的方法,能够将化学探针应用于蠕虫等实验动物,以促进可能与人类相关的生物学发现。

尽管 FAAH-4 和 MAGL 在氨基酸序列或 3-D
折叠方面没有相关性,但研究团队在后续实验中得到了一个惊人的发现:

NRF2途径保护人类细胞免受氧化应激。他说,人体保护自身免受破坏性氧自由基的能力随着年龄的增长而减少。

这种方法的美妙之处在于,我们发现的任何延长寿命的化合物,都可以在哺乳动物身上研究相同的机理和标靶,看它们是否拥有同样的调节效用。

在这个新项目中,他们决定对秀丽隐杆线虫蛔虫的衰老展开深入的研究。通常情况下,这种小蠕虫只能存活几周的时间。

他说,一系列生物化学实验的结果表明,肼苯哒嗪衍生的寿命延长依赖于蠕虫的SKN-1途径,通过似乎模拟热量限制的机制。

斯克里普斯研究所(Scripps
Research)的一项新研究表明,一种酶阻断分子能够将秀丽隐杆线虫蛔虫的寿命延长了45%。

在找到让这些化合物透过蠕虫外皮的方法后,Chen
在满一日的成虫身上进行了测试。结果发现,某些化合物能够让蠕虫的平均寿命至少延长
15% 。

年龄相关的神经退行性疾病具有破坏性,由于人类寿命的延长,这些疾病正在增加。因此,开发治疗方法以尽可能保持健康是非常重要的。
Mirzaei也是AD西南大学的Peter O’Donnell
Jr.脑研究所的成员,他是阿尔茨海默病和神经退行性疾病中心的研究员。

据悉,JZL184由Cravatt实验室开发,最初只是作为哺乳动物单酰甘油脂肪酶的抑制剂。它的正常工作,包括对2-AG分子的分解。

资深研究作者 Benjamin Cravatt 博士与 Scripps Research 化学生物教授
Gilula Chair 表示:“这项研究揭示了一种新的生命延寿途径”。

“这是肼苯哒嗪治疗激活NRF2 /
SKN-1信号通路的第一个报道,我们发现这种药物延长了蠕虫的寿命,甚至比其他潜在的抗衰老化合物如姜黄素和二甲双胍还要好。通过测试灵活性和摆动速度来衡量,似乎能够保持健康。“UT
Southwestern生物化学助理教授Hamid Mirzaei博士说。

不过Chen很快发现,JZL184在蠕虫中的主要目标酶之一,就是4号脂肪酸酰胺水解酶。

蠕虫体内的 FAAH-4,与人类或其它哺乳动物的 MAGL 酶有着相同的作用 —— 分解
2-AG —— 而 2-AG 与哺乳动物的衰老有关。

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代谢过程对于确定寿命和衰老的速度至关重要,丝氨酸水解酶就是一种主要的代谢酶。我们认为很有很大的可能,以这种方式找到一种与衰老密切相关的酶。

这种方法的美妙之处在于,我们发现的任何延长寿命的化合物,都可以在哺乳动物身上研究相同的机理和标靶,看它们是否拥有同样的调节效用。

老年痴呆症和阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的标志之一是氧化应激,据认为这种氧化应激从整个生命过程中的炎症和感染性疾病累积而来,米尔扎伊博士解释说。线虫转录因子SKN-1对应于人类中的NRF2。他说,两者在各自物种对氧化应激和寿命的反应中起着举足轻重的作用。

正规十大赌博网站,其中有一种叫做JZL184的氨基甲酸酯化合物,在最佳剂量下,它能够将蠕虫的寿命延长45%。

斯克里普斯研究所(Scripps
Research)的一项新研究表明,一种酶阻断分子能够将秀丽隐杆线虫蛔虫的寿命延长了
45%
。研究人员认为,这主要是通过调节大麻素的生物途径实现的。有关这项研究的详情,已经发表在
3 月 25
日出版的《自然化学生物学》期刊上。此外还有线索表明,这种延寿方法与人类和其它哺乳动物有着意想不到的联系。

【FDA批准的高血压药物延长了蛔虫的寿命】UT西南医学中心的研究人员发现,FDA批准的用于治疗高血压的药物似乎通过可能模拟热量限制的细胞信号传导途径延长了蠕虫的寿命。

研究合着者、Scripps Research分子医学系副教授Michael Petrascheck博士称:

研究一作、Cravatt 实验室研究生 Alice Chen
表示:团队尝试了化合物库中的大约 100
种,它们都可以抑制哺乳动物体内的丝氨酸水解酶。

为了测试肼苯哒嗪在神经退行性疾病中的效力,科学家们使用高剂量的化学应激物质鱼藤酮,这种化学物质应激物与高剂量暴露于人类的帕金森病风险增加有关。他们发现肼苯哒嗪能提供相当数量的神经保护作用,Mirzaei博士说。他补充说,这种药物在阿尔茨海默氏病秀丽隐杆线虫模型中也表现出tau毒性的显著下降。

有趣的是,在新研究中,Cravatt团队采取了借助小分子化合物,来破坏成虫体内相关酶通路的方法,以期揭示调节生物寿命的途径。

作为对比,在小鼠上实验的话,可能需要耗费 2~3
年的时间。因此从理论上来讲,选择秀丽隐杆线虫蛔虫作为研究对象,是再合适不过了。

他说:“根据这些结果,我们认为肼苯哒嗪可能是治疗人类年龄相关疾病的临床试验的良好候选者,因为它也可能为老年人群提供一般健康益处。”他强调说,这项研究是有希望的第一步,但需要进一步的研究来证实。(sunshine2015
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具体来说,其引入了一种强有力的方法,能够将化学探针应用于蠕虫等实验动物,以促进可能与人类相关的生物学发现。

研究人员在体内(在一个有生命的生物)和在体外研究蠕虫,还研究了一种称为神经母细胞瘤的儿科癌症的人类细胞。与未经处理的对照相比,该药物治疗的蛔虫寿命(从15-18天增加到约20-23天)增加约25%。

研究人员认为,这主要是通过调节大麻素的生物途径实现的。有关这项研究的详情,已经发表在3月25日出版的《自然化学生物学》期刊上。此外还有线索表明,这种延寿方法与人类和其它哺乳动物有着意想不到的联系。

Cravatt
以开发先进的“化学蛋白质组学”的方法而为人们所熟知,其方法可用于对酶的研究。

UT
Southwestern的研究人员正在寻找一种化学探针,他们可以在实验中使用这些化学探针来鉴定在衰老过程中被氧化并变得有毒的蛋白质。他们筛选的物质将穿越血脑屏障,无毒。

蠕虫体内的FAAH-4,与人类或其它哺乳动物的MAGL酶有着相同的作用——分解2-AG——而2-AG与哺乳动物的衰老有关。

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奇怪的是,秀丽隐杆线虫蠕虫体内并不存在相应的MAGL酶,因此JZL184在这些动物身上的靶标,仍然是个谜。

有趣的是,在新研究中,Cravatt
团队采取了借助小分子化合物,来破坏成虫体内相关酶通路的方法,以期揭示调节生物寿命的途径。

资深研究作者Benjamin Cravatt博士与Scripps Research化学生物教授Gilula
Chair表示:“这项研究揭示了一种新的生命延寿途径”。

最后,这项研究得到了美国国立卫生研究院(DA033760,CA215249)、Damon
Runyon 癌症研究基金会、以及 Abide Therapeutics,Inc 的支持。

后者是一种被称作内源性大麻素(endocannabinoid)的重要神经递质,能够激活其中一个受主要精神活性成分影响的受体。

其中有一种叫做 JZL184
的氨基甲酸酯化合物,在最佳剂量下,它能够将蠕虫的寿命延长 45% 。

最后,这项研究得到了美国国立卫生研究院(DA033760,CA215249)、Damon
Runyon癌症研究基金会、以及Abide Therapeutics,Inc的支持。

接受 JZL184 疗法的蠕虫,有一半以上继续存活、并且在 30
天时依然健康。而未接受 JZL184 疗法的蠕虫,全都早早地死去。

在找到让这些化合物透过蠕虫外皮的方法后,Chen在满一日的成虫身上进行了测试。结果发现,某些化合物能够让蠕虫的平均寿命至少延长15%。

研究合着者、Scripps Research 分子医学系副教授 Michael Petrascheck
博士称:

以往的寿命研究中,通常涉及在生物的胚胎阶段剔除特定的沉默基因片段,观察其是否能够影响受试动物的平均寿命。

后者是一种被称作内源性大麻素(endocannabinoid)的重要神经递质,能够激活其中一个受主要精神活性成分影响的受体。

研究一作、Cravatt实验室研究生Alice
Chen表示:团队尝试了化合物库中的大约100种,它们都可以抑制哺乳动物体内的丝氨酸水解酶。

以往的寿命研究中,通常涉及在生物的胚胎阶段剔除特定的沉默基因片段,观察其是否能够影响受试动物的平均寿命。

接受JZL184疗法的蠕虫,有一半以上继续存活、并且在30天时依然健康。而未接受JZL184疗法的蠕虫,全都早早地死去。

奇怪的是,秀丽隐杆线虫蠕虫体内并不存在相应的 MAGL 酶,因此 JZL184
在这些动物身上的靶标,仍然是个谜。

在这个新项目中,他们决定对秀丽隐杆线虫蛔虫的衰老展开深入的研究。通常情况下,这种小蠕虫只能存活几周的时间。

最近的一项研究发现,衰老的小鼠脑中,其 MAGL
酶的活动水平也更高。综上所述,深入研究蠕虫体内的 FAAH-4 / 2-AG
途径,有望在未来某个时刻,带来延长人类寿命的新方法。

Cravatt以开发先进的“化学蛋白质组学”的方法而为人们所熟知,其方法可用于对酶的研究。

代谢过程对于确定寿命和衰老的速度至关重要,丝氨酸水解酶就是一种主要的代谢酶。我们认为很有很大的可能,以这种方式找到一种与衰老密切相关的酶。

作为对比,在小鼠上实验的话,可能需要耗费2~3年的时间。因此从理论上来讲,选择秀丽隐杆线虫蛔虫作为研究对象,是再合适不过了。

据悉,JZL184 由 Cravatt
实验室开发,最初只是作为哺乳动物单酰甘油脂肪酶的抑制剂。它的正常工作,包括对
2-AG 分子的分解。

最近的一项研究发现,衰老的小鼠脑中,其MAGL酶的活动水平也更高。综上所述,深入研究蠕虫体内的FAAH-4/2-AG途径,有望在未来某个时刻,带来延长人类寿命的新方法。

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